Holly sa narodila 3. decembra 1973 jej pätnásťročnej matke Lauralei Combs a sedemnásťročnému otcovi. Aj keď sa Hollyni rodičia vzali, nevydržalo im to po dvoch rokoch od Hollynho narodenia sa rozviedli, pretože pre mladých ľudí bolo manželstvo príliš ťažké, ešte aj s malým dieťaťom. Holly chodila na Detskú profesionálnu Strednú školu, kde učil napríklad Ernie Martin. Chodili tam iný známi ľudia ako napríklad Sarah Michelle Gellar. Tam si Holly všimli aj ľudia z filmovej brandže a Hollyna kariéra začala keď mala 10 rokov v rôznych reklamách a spotoch. No herečkou sa stala až keď si zahrala vo filme Walls of Glass v roku 1985. Hollyna veľká rola prišla s „Picket fences“ kde hrala Kimberly Brockovú vo veku osemnástich rokov. Táto rola spravila z Holly hviezdu. Holly priniesla 14 cien Emmy za 4 roky. Holly bola nominovaná na dve ceny SAG Awards, spolu s ostatnými z Picket fences, za najlepšie herecké výkony v televíznom drama seriály. Jej účinkovanie jej prinieslo aj cenu za najlepšiu herečku v Young Artist Award. Keď seriál skončil, Holly začala hrať v mnohých filmoch. Holly v roku 1998 začala natáčať seriál Charmed (čarodejnice), kde stvárňovala Piper Halliwell, jendu z najmocenjších čarodejníc na svete a po smrti jej seriálovej sestir Prue halliwell, teda odchode jej najlepšej priteľky Shannen Doherty zo seriálu, možno aj najmocnejšiu. Seriál skončil v roku 2006, keď sa 21. Mája odvysielala posledná epizóda s názvom Forever Charmed a priniesol Holly svetovú popularitu, keď ju poznajú po celej Európe, či Rusku alebo Austrálii. Holly spolu s ďalšom seriálovou sestrou a skutočnou kamarátkou Alyssou Milano od roku 2003 seriál aj režírovala, jej režisérsku premiéru zažila v piatej sérii.

Holly sa v roku 1993 vydala za Bryana Bugsy Smitha, v Los Angelskej kaplnke, po osem dňovej známosti. Rozviedli sa o štyri roky neskôr v roku 1997. Vraj boli príliš mladý, aj keď to bolo prekvapivo dlhé manželstvo, na to že sa poznali tak krátko pred svadbou. Potom Holly chodila s Brianom Boumom. Pracoval ako člen štábu filmu „Our Mothers Murder“ v ktorom Holly hrala. O pár rokov neskôr sa zasnúbila so Stormom Lyndonom (pracuje ako učiteľ v South central L. A.) ale zasnúbenie odvolala a rozišli sa v roku 2000. Spoznali sa na dovolenke v Mexiku v reštaurácii s Shannen Doherty, Hollynou bývalou kolegyňou z Charmed a najlepšou kamarátkou. Momentálne žije so svojím manželom Davidom Donohom, s ktorým sa spoznala keď pracoval ako člen štábu Charmed. Vzali sa 14 februára 2004 na Svätého Valentína, keď bola Holly v pokročilom štádiu tehotenstva. Ich dieťa- syn, ktorého pomenovali Finley Arthur Donoho sa narodil 26teho Apríla 2004. Vzali sa v San Ysido Ranch v Santa Barbore, kde sa vydávala aj Gwyneth Paltrow. Po svadbe si Holly zmenila meno na Holly Marie Donoho, ale v práci ho nevyužíva, takže vo všetkých filmoch a seriáloch je nadalej Holly Marie Combs. Holly momentálne žije v Bell Canyon v San Fernando Valley v Californii, v španielskom dome s tromi spálňami so všetkými jej domácimi zvieratkami, manželom a synom. V Apríli 2006 všetkých prekvapila správa o Hollynom druhom tehotenstve, takže očakávame narodenie druhého dieťatka a potom možno aj iné zaujímavé pracovné ponuky. Holly podporuje charitu „Thursday's child“, ktorá pomáha problémovým deťom. Holly bola sama problémové dieťa, pretože ako teenagerka bola rebelka.

Jej obľúbené jedlo je talianske aj keď má vlastne rada všetko. Má tiež rada Cheesburgery, Coca colu a iný fast food. Jej hoby sú jazdenie na koni, záhradníčenie a zbieranie antických doplnkov. Rada hrá scrabble a iné hry ako Monopoly, Pursuit, Beyond Balderdash a Worst Case. Holly má aj veľa domácich zvieratiek. Má tri kone, päť psov, tri mačky, dvoch papagájov. Má ešte aj štyri zajace a rybičky. Mala aj korytnačku, ale tú musela dať priateľom, pretože keď má dieťa nechce riskovať salmonelu. Má ešte aj dvoch škrečkov, z toho jeden z nich má iba tri nohy a druhý je príliš tučný. Škrečky boli predtým majetkom Storma Lyndona, s ktorým chodila, on ich choval v triede lebo je učiteľ, no potom si ich nechala Holly. Keď bola mladá mala sibírskeho huskyho, ktorý sa volal Wiley a dal jej ho herec Don Johnson, potom čo natočila jej prvý film.